Villanueva de Sijena casi parece un nombre parlante, pues alude al acontecimiento inicial que marcará su historia desde su fundación, hace más de ocho siglos. De hecho, este topónimo ya nos informa de que la localidad es un "villa" (si bien sólo recibió formalmente dicho título en tiempos de la II República), de que es resultado de una nueva fundación de un pueblo más antiguo y de que este lugar corresponde con la anterior Sijena (Xixena, Sixena o Xixence, según las fuentes documentales conservadas).

Según Bienvenido Mascaray (Diario del Altoaragón, 9/12/2007), el topónimo “Sijena” tiene su origen en la lengua íbera y, en coherencia con esta lengua, la grafía procedente en su composición es la j y no la g. Xixena proviene de xixi- que significa “cenizas de hierbas quemadas” o “barrilla” (Salsola vermiculada), cuyas cenizas son ricas en carbonato se sosa, utilizándose antiguamente en la elaboración de jabones. En Monegros se cultivó antaño mucho la barrilla. El nombre común de la Salsola es “Sisallo”, que da nombre a un paraje conocido en Villanueva como “El Sisallar”. La partícula final del topónimo “-ena” significa “la que tiene más”, con lo que cabe deducir que Xixena (Sijena o Sigena en su forma actual) significa “la que tiene más barrilla”.

Salvo mejor opinión, las fuentes históricas revelan lo siguiente:
 

1. En tiempos de Servet se conocía a Villanueva de Sijena como "Villanova" (sin mencionar necesariamente "de Sijena"), "Villanoba de Sixena" o "Villanova de Sixena", tal y como consta en las numerosas escrituras notariales que se conservan otorgadas por el padre de Miguel Servet, Antón Servet Meler, alias Revés.

2. El nombre de "Villanova" se remonta a la fundación del Monasterio (Circa 1188) por la Reina Doña Sancha y fue el nombre del nuevo pueblo que, por decisión de la Reina, agrupó a los vecinos o fueros de los dos asentamientos preexistentes a la fundación del Monasterio (esto es, Sixena y Urgellet).

El nombre de "Villam Novam" para referirse al nuevo asentamiento se encuentra ya en un pergamino de fecha 3 de junio de 1193 en el que el Papa Celestino III toma bajo su protección al Monasterio de Sijena, confirmando sus privilegios y posesiones. También, a lo largo del siglo XIV, Villanueva de Sijena aparece denominada en la mayoría de los documentos del Monasterio que nos han llegado como "Villanova".

3. El primer texto que hemos identificado en el que se añade el calificativo "de Sijena" a "Villanueva", y sin perjuicio de que pudiera aparecer en otros anteriores, es de 15 de noviembre de 1346. Se trata de un documento en el que el Rey Pedro el Ceremonioso ordena al Justicia de Aragón que obligue a Pere Portell a entregar a Martín de Zaidín, "notario y habitante de Villanueva de Sijena", una provisión que la Priora de Sijena le concedió y que éste se negaba a pagarle.  Este documento permite afirmar que, al menos un siglo y medio antes del nacimiento de Servet, ya se habría identificado al municipio como "Villanueva de Sijena".

En el típico paisaje estepario de Los Monegros el entorno donde se sitúa la población se encaja en una estrecha vega fluvial que recorre el río Alcanadre (cuyo nombre evoca la presencia musulmana en estas tierras), localmente conocido con el sonoro epíteto de "Matapanizos". aludiendo a las esporádicas inundaciones que provocaba en las huertas adyacentes. Una serie de pequeñas colinas se alzan, en dirección norte, a medio kilómetro de la margen izquierda del río siendo una de ellas el lugar donde se empezaron a edificar a finales del siglo XII, las primeras casas de Villanueva. Frente a ellas, en la orilla derecha, se destacan los barrancos que discurren desde la meseta de la Sarda. Al fondo, en dirección sur, oscurecidos por un manto de pinos, se alzan los montes de las estribaciones orientales de la Sierra de Alcubierre, desde cuya cumbre (592 m. de altura máxima) se puede admirar una amplia panorámica que alcanza hasta las faldas de los Pirineos.